朱元璋以洪武元年称帝，建立新皇朝，但是大一统事业的完成，还得花二十年的时期。
元顺帝北走之后，元朝遗留在内地的军力，还有两大支：一支是云南的梁王，一支是东北的纳哈出。都用元朝年号，秉承元顺帝命令，雄踞一方。云南和蒙古本部距离极远，势力孤单，比较容易解决，所以朱元璋的注意力先集中在西南方面。从洪武四年消灭了割据四川的夏国以后，便着手经营云南，先后派遣使王袆、吴云招降，都被梁王所杀。到洪武十四年，决意用军力进取，派出傅友德、沐英、蓝玉三将军分两路进攻。
这时云南在政治上和地理上分作三个系统：一是直属元朝皇帝，以昆明为中心的梁王；二是在政治上隶属于元朝，但享有内部主权以大理为中心的白族土酋段氏。以上所属的地区都被区分为路、府、州、县；三是在上述两个系统以外和南部思普一带的许多少数民族，就是明代叫作土司的地区。现代贵州的西部，在元代属于云南行省，东部设八番顺元军民宣慰使司，管理彝族及苗族各土司。元至正二十四年，元璋平定湖广，和湖广接界的贵州思南宣慰和思州（今思县）宣抚先后降附。到平定夏国后，四川全境都入版图，和四川接境的贵州宣慰和普定府总管也闻风归附。贵州的土司大部分先后归顺明朝，云南在东北两面便失去屏蔽了。
明兵从东北两面进攻，一路由四川南下取乌撒（今云南镇雄、贵州威宁等地），这地方是四川、云南、贵州三省接壤处，犬牙突出，是一个军事据点，和在昆明的梁王主力军互相呼应，并且是彝族的集中居住区；一路由湖广西取普定（今贵州安顺），进攻昆明。从明军动员那天算起，不过一百多天工夫，东路军便已打到昆明，梁王兵败自杀。东路军再北上和北路军会攻乌撒，把元军消灭了。附近东川（今云南会泽）、乌蒙（今云南昭通）、芒部（今云南镇雄）诸彝族全部降附，昆明附近诸路也都以次归顺。洪武十五年二月设置贵州都指挥使司和云南都指挥使司，建立了军事统治机构。闰二月又设置云南布政使司，建立了政治领导机构。[15]分别派官开筑道路，宽十丈，以六十里为一驿，置驿站，设置驿夫、马匹，把四川、云南、贵州的交通联接起来。在要害地区，屯兵驻守，建立卫、所，责成当地土司供给军食，控扼粮运、交通系统的安全。[16]布置好了，再以大军西向攻下大理，经略云南西北和西南地方，招降摩些、彝、掸、僰诸少数民族，分兵戡定各土司。分云南为五十二府、六十三州、五十四县。因为云南太远，交通不便，特派义子沐英统兵镇守，沐家子孙世世承袭，在云南将近三百年，竟和明朝相始终。
纳哈出是元朝世将，太平失守被俘，元璋放他北还。元顺帝北走后，纳哈出拥兵蟠踞金山（在今辽宁开原东北，辽河北岸），养精蓄锐，等候机会南下，和元顺帝的中路军、扩廓帖木儿的西路军互相呼应，形成三路箝制明军的军事形势。在东北，除金山纳哈出一军外，辽阳、沈阳、开元一带都有元军屯聚。洪武四年元辽阳守将刘益来降，建辽东指挥使司，接着又建立辽东都指挥使司，总辖辽东军马，以次平定沈阳、开元等地。同时，又从河北、陕西、山西各地出兵大举深入沙漠，击破扩廓帖木儿军主力，进攻应昌（今内蒙古自治区经棚县西境，捕鱼儿海〔达尔泊〕旁）。明军破应昌，元主远逃漠北。到洪武八年扩廓帖木儿死后，元中路和西路的军力日渐衰弱，不能再深入内地抄掠了。朱元璋乘机经营甘肃、宁夏一带地区，招抚西北各羌族和回族部落，分别给以土司名义或王号，使其个别接受政令，利用诸部族军力，阻止元军的入侵。在长城以北今河北和内蒙古自治区地方，则就各要害地方建立军事据点，逐步推进，用强大军力压迫元军退到更北的蒙古大沙漠，不使靠近边塞，采取以攻为守的军事策略。西北方面的问题完全解决了，再转回头来收拾东北。
洪武二十年，冯胜、傅友德、蓝玉诸大将奉命北攻纳哈出。大军出长城松亭关，筑大宁（今河北平泉）、宽河（今河北宽城）、会州（今河北平泉）、富峪（今河北平泉之北）四城，储粮供应前线，留兵屯守，切断纳哈出和元中路军的呼应。明主力军东向从北面包围金山，纳哈出势穷力蹙，孤军无援，只好投降，辽东全部平定。[17]于是立北平行都指挥使司于大宁，东和辽阳，西和大同应援，作为北边边防前线的三大要塞。又向西和开平卫（元上都，今内蒙古自治区多伦县地）、兴和千户所（今内蒙古自治区张北县地）、东胜城（今内蒙古自治区托克托县及茂明安旗之地）诸军事据点，联结成长城以外的第一道边防线。从辽河向西几千里地方，都设卫置所，屯驻军马，建立了保卫长城的长城。[18]两年后，元主脱古思帖木儿被杀，部属分散。以后蒙古内部又连续发生政变、叛乱，实力更加衰弱，明朝北边的边防，也因之而获得几十年的安定。
东北的元军虽然降附，还有女真族的问题急待解决。女真这一少数民族原是金人的后裔，依地理分布，大致分为建州、海西、野人三种。朱元璋采取军事和政治双管齐下的政策，军事上封韩王于开原、宁王于大宁，控扼辽河两头，封辽王于广宁（今辽宁北镇），建立三个军事中心，作为阻止元军和女真族进攻的重镇。政治上采取羁縻政策，对东北地区诸女真部族，遣使用金帛个别招抚，分立为若干羁縻式的卫所，使其自成单位，分而治之，给予各部族酋长以卫所军官职衔，许其秉承朝命世袭，并各给玺书，作为进贡和互市（做买卖）的凭证，满足他们物资交换的经济要求。这样，女真族就依地理分布成为若干卫、所，不相隶属，任何一个单位都没有力量单独进攻内地了。[19]到明成祖时代，越发积极推行这个政策，辖地到现在的黑龙江以北，直到库页岛和以北地方，增置的卫所连同旧有的共有一百八十四卫，并设立奴儿干都指挥使司，由朝廷派遣军官镇守。[20]
辽东平定后，大一统的事业完全成功了。和前代一样，这大一统的皇朝和许多邻国建立了交往关系。从东面算起，洪武二十五年高丽发生政变，大将李成桂推翻亲元的王朝，自立为王，改国号为朝鲜，成为明皇朝最亲密的邻国。其他有政治、文化和经济交往的国家，东南有琉球国，西南有缅甸、安南、真腊、占城、暹罗和南洋群岛诸岛国。内地和边疆则有许多羁縻的部族和土司。
明皇朝对周围邻国的友好关系的建立，是通过使臣的互相聘问，土产物资的互相赠送来进行的。各国的内政都是自主的。为了和海外各国进行物资交换，在沿海地区特开通商口岸，主持通商和接待外国商船的衙门是市舶司。洪武初年指定了三个通商口岸，宁波市舶司通日本，泉州市舶司通琉球，广州市舶司通占城、暹罗和南洋诸岛国。
元朝初期多次对日本、安南、缅国、占城、爪哇等国的侵略战争，所招致的失败和严重后果，给了朱元璋以深刻的教训。他总结了前朝的失败经验，制定了外交政策，那就是外国来犯我边，就要吃苦头；他不来犯，我也不可兴兵轻犯。他把外国分作两类：一类是不征之国，就是不和他们打仗的国家；一类是必须谨备的敌人，必须区别对待。他特别在《皇明祖训》中郑重告诫说：
四方诸“夷”皆限山隔海，僻在一隅，得其地不足以供给，得其民不足以使令。若其不自揣量，来挠我边，则彼为不祥。彼既不为中国患，而我兴兵轻犯，亦不祥也。吾恐后世子孙倚中国富强，贪一时战功，无故兴兵，杀伤人命，切记不可。但“胡戎”（指蒙古）与中国边境密迩，累世战争，必选将练兵，时谨备之。
今将不征诸国名列于后：
东北 朝鲜国
正东偏北 日本国（虽朝实诈，暗通奸臣胡惟庸谋为不轨，故绝之）
正南偏东 大琉球国 小琉球国
西南 安南国 真腊国 暹罗国 占城国 苏门答刺国
西洋国 爪哇国 湓亨国 白花国 三弗齐国 渤泥国[21]
这些国名的列举，显示了当时人对世界的认识，除了亚洲以外，其他各大洲的国家，在明初人的眼光中，都是不存在或者不认识，很少认识的。就当时情况说，中国是一个大国，是一个农业国，工商业不很发达，不需要海外市场；土地面积大，也不需要向外侵略领土；人口众多，也不缺乏劳动力，这是朱元璋坚决反对向外侵略政策的经济根据。历史教训是，向海外诸国侵略，“得其地不足以供给，得其民不足以使令”，没有什么好处。而且对外打仗，还得花钱、死人，打胜仗既然没有好处，打败仗就越发划不来了。因之，朱元璋反复告诫他的子孙，不可倚中国富强，贪一时战功，无故兴兵，杀伤人命。所谓“无故”，就是“彼既不为中国患”，反过来，假如有的国家，不自揣量，胆敢侵犯皇朝边境，那就坚决予以打击，对于这个国家是不祥的，没有好结果的。他一方面坚持反对无缘无故发动对外战争，另一面也不容许别国的侵略，主张保境安民。[22]从整个历史的发展来说，他的外交政策是进步的，有远见的，应该肯定的。但是从他的政策本质说，把周围各邻国都说成是诸“夷”，僻在一隅。因为“得其地不足以供给，得其民不足以使令”。即使打了胜仗，也还是没有好处，从这个利害观点出发，他的思想认识是大国主义的，功利主义的，和过去曾经发动对外侵略战争的封建帝王是一丘之貉，没有什么上下床之别。
内地土司要定期进贡，酋长的继承要得到朝廷许可，但辖境内的内政也可自主。部族土司领兵的直属兵部，土府土县直属吏部。平时有纳税，开辟并保养道路，战时有调兵从征的义务。土司街门有宣慰司、宣抚司、招讨司、安抚司、长官司、土府、土县等名目，长官都是世袭，有一定的辖地和土民，总称土司。如土司内部发生纠纷，或反抗朝廷失败后，往往被收回境内统治权，直属朝廷，改用流官治理，叫作“改土归流”。土司和皇朝的关系，在土司方面，假借皇朝所给予的官位威权，镇慑部下百姓，便于奴役搜刮；在皇朝方面，用官爵赏赐牢笼有实力的酋长，使其倾心内向，维持地方安定，以便榨取，可以说是互相为用的。
概括地说来，明代西南地区各少数民族分布的情况，湖广、四川、贵州三省交界处是苗族活动的中心，向南发展到了贵州；广西则是瑶族（在东部）、僮族（在西部）的根据地；四川、云南、贵州三省交界处则是彝族的聚居地区；四川西部和云南西北部则有摩些族；云南南部有僰族；四川北部和青海、甘肃、宁夏有羌族、回族；西藏和四川西部有藏族。
在上述各地区中，除纯粹由土官治理的土司而外，还有一种参用流官的制度。流官即皇朝所派遣的有一定任期的非世袭的非土著的地方官，这类地区，大致是以土官为主，派遣流官为辅，流官在实际上执行监督的任务。和这类地区相反，在设立流官的州县，辖境内也有不同部族的土司存在。以此，在同一布政使司治下，有流官的州县，有土官的土司，有土流合治的州县，也有土官的州县；即在同一流官治理的州县内，也有汉族和其他各少数民族人民杂居的情况，情形非常复杂。这种复杂情况，是由长期的历史发展所造成的。正因为民族问题错综复杂，最容易引起民族间的纠纷以至战争，其核心的根本的原因是阶级压迫，不管是流官也罢，土官也罢，土流合治也罢，都是代表地主阶级或奴隶主阶级对农民或奴隶进行残酷的阶级压迫的。有了阶级压迫，就必然有阶级反抗、阶级斗争。其次是汉族的大汉族主义在作怪，汉族人民生产技术高，人数多，力量大，他们用经济力量挤，用政治力量抢，用武装力量赶，来夺取各少数民族人民的土地物资。各少数民族人民有的被迫迁徙到山上，过极度艰苦的日子；有的被屠杀消灭了；有的不甘心忍受压迫，组织起来以武力反抗，爆发了地方性的甚至大规模的战争；当然，也还有另外一种情况，那就是有些少数民族的酋长，为了个人的私利，用武力扩张领地，抢劫财物，造成对另一少数民族或汉族的战争的，形式上是民族间的战争，实质上也还是阶级斗争。
各少数民族人民在元末的反元斗争中，曾经积极参加斗争，起了削弱元朝蒙汉地主统治阶级的作用。在明初洪武一朝，也先后爆发了反对封建地主阶级的斗争。著例如洪武十一年六月五开洞“蛮”吴面儿的起义，这次斗争一直延续到十八年七月，规模很大。十六年广东清远县的瑶族，九月四川松、潘二州的羌族，十七年七月广东儋州宜伦县的黎族，十八年正月广西庆远府东兰州的“蛮”，二月四川松州的羌族，广西思州诸洞“蛮”，五月湖广的大庸“蛮”，十九年正月广西柳州府融县“蛮”，平越卫麻哈苗族，十一月湖广澧州朝纳洞“蛮”，二十年十月云南剑川土酋杨奴的先后起义。二十三年十月东川侯胡海镇压赣州农民起义，生获“蛮”人三千四百人。二十六年七月湖广道州永明县“蛮”起义。特别是从二十七年到三十一年，起义次数更多，二十七年正月的道州瑶族，六月全州及灌阳诸县瑶族，十一月贵州柴江新蓝等处“蛮”的起义，二十八年十一月贵州西堡土官阿傍被镇压，群“蛮”被擒的五千三百二十六人，十二月征南将军左都督杨文镇压瑶族起义，“瑶”“蛮”被杀的竟达二万八千余人。二十九年正月贵州清水江“蛮”，二月广东潭源诸洞、广西平川、增益等地的起义，三月清水江中平等寨“蛮”，六月广西思恩等县“蛮”，十二月永宁州、肇庆府瑶，三十年三月古州上婆洞“蛮”，八月黔阳、辰溪等处“蛮”，三十一年五月四川新设卫“蛮”的起义，前仆后继，一直没有间断。[23]因为起义的地区不同，时间先后不同，都是孤军作战，都被强大的有组织的明朝军队所镇压而失败。
明皇朝统治各少数民族人民的原则，在边境采取放任政策，只要当地土司能够服从朝令，便听任其作威作福，世世相承，不加干涉；在内地则采取同化政策，例如派遣流官治理，开设道路驿站，选拔土司子弟到国子监读书，从而使其完粮纳税，服从征调，逐步加强统治，最后改建土司为皇朝直接治理的流官州县。[24]
统治西北羌族的办法分两种：一种是用其酋长为卫所长官，世世承袭；一种因其土俗，建立寺院并赐僧侣封号，通过宗教治理当地人民。羌族的力量分化，兵力分散，西边的边防也就没有问题了。[25]现在的西藏和四川西部，当时叫作乌斯藏和朵甘，居民信奉喇嘛教，僧侣兼管政事。明朝继承元朝制度，设立了军事统治机构，并封其长老为国师、法王，令其抚治人民，定期朝贡。又因西边各族人民对茶叶特别爱好，设立茶课司，用茶叶和他们交换马匹，入贡的赏赐也以茶叶和布匹为主。西边各少数民族的酋长、僧侣，为了入贡的赏赐，和做买卖的利益，为了保持世代袭官和受封的权利，都认为维持这种关系有好处，相安无事。明朝将近三百年间，西边边防比较平静，没有发生什么大规模的战争。
对蒙古、色目人，继续贯彻北伐檄文中所提出的“愿为臣民者，与中夏之人抚养无异”的政策，蒙古、色目的官吏和汉人同样进用，在朝廷有做到尚书、侍郎的，在地方做知府、知县，临民办事的。[26]在军队里就更多了，甚至在亲军中也有蒙古军队和军官。[27]由朝廷编置勘合（有骑缝印的执照），给赐汉人姓名，和汉人一无分别。[28]婚姻法令方面，准许和汉人通婚，务要两相情愿。如汉人不愿，许其同族自相嫁娶。[29]这样，这些居住内地的蒙古、色目人，经过几代，都同化了，其中有几十家军人世家，好几代都做将军，立了功。
北伐檄文中所提出的“复汉官之威仪”，也逐步贯彻了。朱元璋下诏书恢复人民的衣冠如唐朝的式样。蒙古族留下的习俗，辫发、椎髻、“胡”服；男裤褶窄袖及辫线腰褶，妇女衣窄袖短衣，下服裙裳，“胡”语“胡”姓，一切禁止。[30]丧葬作乐娱尸，礼仪官品坐次以右首为尊，也废除和改正了。[31]并参酌古代礼经和实际生活，规定了各阶级人民的生活服用、房舍、舆从等制度，一切都要服从封建等级的约束，凡是违反的都要受到法律的制裁。